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El Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) de la Universidade de Santiago de Compostela (USC) ha desarrollado una nueva reacción sintética que permite unir moléculas al ADN en condiciones suaves.
El avance, liderado por el investigador Manuel Nappi y realizado en colaboración con AstraZeneca, abre nuevas posibilidades para ampliar las bibliotecas de compuestos utilizadas en la investigación farmacéutica y la identificación de candidatos a nuevos medicamentos.
Las bibliotecas de compuestos codificados por ADN (DNA-encoded libraries, DEL) permiten analizar grandes colecciones de moléculas para identificar aquellas que interactúan con una diana biológica de interés. En esta tecnología, cada compuesto queda asociado a un fragmento de ADN que funciona como un código de identificación.
Sin embargo, su síntesis plantea un reto: las reacciones químicas deben preservar la integridad del ADN y permitir que su información genética siga siendo legible.
La estrategia desarrollada por el equipo del CiQUS permite combinar compuestos carbonílicos, como aldehídos y cetonas, con otras moléculas, incluidas aquellas que contienen dobles enlaces. La transformación da lugar a alcoholes alifáticos, estructuras presentes en numerosos compuestos de interés farmacéutico.
La novedad reside en el mecanismo de reacción: mediante un catalizador y la acción de la luz, los investigadores activan los compuestos de partida sin recurrir a condiciones fuertemente reductoras. El proceso puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, lo que facilita su aplicación en sistemas sensibles como las bibliotecas moleculares codificadas por ADN.
Este planteamiento amplía las posibilidades de incorporar distintas estructuras químicas a las bibliotecas DEL y explorar nuevas combinaciones moleculares durante las primeras fases de la investigación farmacéutica.
La colaboración con AstraZeneca ha permitido evaluar la compatibilidad de la reacción con fragmentos de ADN de mayor longitud, más próximos a los empleados en aplicaciones reales de bibliotecas codificadas. En los ensayos realizados con fragmentos de 59 unidades de longitud, el ADN conservó en gran medida su integridad y su capacidad de lectura, con una tasa muy baja de alteraciones en su secuencia.
Estos resultados son relevantes porque la identificación correcta de cada molécula depende de que su código de ADN permanezca legible durante el proceso de síntesis. La compatibilidad demostrada permite plantear la nueva reacción como una herramienta adicional para construir bibliotecas moleculares destinadas al descubrimiento de fármacos.
El trabajo, titulado Reductive Couplings Via Nucleophilic Photoactivation of Carbonyls, se ha publicado en la revista científica Journal of the American Chemical Society (JACS). La investigación supone un avance en química sintética con potencial aplicación en las primeras etapas de identificación de compuestos candidatos a medicamentos, aunque no implica por sí misma el desarrollo de un nuevo fármaco.
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